Альфа Болезни что это

Болезнь тяжелых альфа-цепей. Причины, симптомы и лечение

• опухоли
• рак
• меланома

1. Общие сведения

Болезни тяжелых цепей – сложная и редкая группа заболеваний, общей чертой которых является патологически интенсивный синтез иммуноглобулинов (защитных антител), дефектных по своей биохимической структуре. Такая гиперсекреция обусловлена гемобластозом, т.е. злокачественной пролиферацией (разрастанием) плазматических клеток, которые в норме отвечают за определенные компоненты иммуноглобулинов, – т.н. тяжелые цепи, – что и дало название данной группе заболеваний.

Болезни тяжелых цепей включают несколько разновидностей лимфоплазмоцитарной опухоли, гиперсекреторная активность которой приводит к тяжелому поражению кроветворной и лимфатической систем. В зависимости от состава продуцируемых дефектных иммуноглобулинов, различают болезни альфа-, гамма-, дельта- и мю-тяжелых цепей.

В отношении практически любых редких заболеваний наблюдается разноречивость и неполнота статистических данных.

Эпидемиологический анализ распространенности болезней тяжелых цепей дополнительно осложняется тем, что эта патология была выделена в отдельную группу и стала объектом прицельных исследований сравнительно недавно: первое описание парапротеинемии и «злокачественной лимфомы, отличной от болезни Ходжкина», появилось в 1963 году (Franklin-Zucker) на примере заболевания, которое сегодня называют болезнью тяжелых гамма-цепей или болезнью Франклина.

В настоящее время документировано лишь от нескольких десятков до нескольких сотен случаев болезни тяжелых цепей (в зависимости от того, что считать достоверно документированным и доказанным случаем). Однако даже столь скудный статистический материал позволяет сделать некоторые существенные выводы. Установлено, что такие заболевания первично диагностируются, как правило, в наиболее активном возрасте (20-40 лет), реже у детей, с некоторым преобладанием лиц мужского пола среди заболевающих. Прослеживается также определенная эндемичность: большинство случаев выявлено в странах Средиземноморья, Северной Африки, Ближнего Востока, однако о значимой зависимости от расовой или национальной принадлежности пока не сообщалось. Из четырех известных на данный момент заболеваний этой группы наиболее редкой является болезнь тяжелых дельта-цепей, а наиболее распространенной – болезнь тяжелых альфа-цепей (около 85% всех случаев), которая и рассматривается ниже как типичное заболевание такого рода.

2. Причины

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой в основе всей группы болезней тяжелых цепей лежит генетическая мутация. В результате белковая структура иммуноглобулинов кодируется неправильно: вместо двух легких цепей и одной тяжелой продуцируются только тяжелые.

Факторами риска считаются респираторные и кишечные инфекции, паразитозы, аутоиммунные расстройства.

Ряд авторов обращает внимание на то, что включение антибактериальных средств в терапевтическую схему во многих случаях приносит выраженный эффект, что может свидетельствовать о том, что бактериальная инвазия является этиопатогенетическим фактором, а не фактором риска.

3. Симптомы и диагностика

Выделяют две формы болезни тяжелых альфа-цепей – бронхолегочную и абдоминальную. Первая из них встречается исключительно редко и проявляется преимущественным поражением органов дыхания и лимфоузлов грудной клетки.

Абдоминальная форма характеризуется симптоматикой мальабсорбции (нарушениями кишечного всасывания и усвоения) – хронической диареей, диспепсией, утратой массы тела, астенией и анемией, увеличением печени, селезенки и лимфоузлов брюшной полости. К типичной клинике относятся также алопеция (облысение), отечность, периодические лихорадочные состояния, приступообразные боли в суставах и абдоминальной области. Заболевание, как правило, быстро прогрессирует, состояние больного усугубляется; непосредственной причиной летального исхода обычно становится тяжелый инфекционно-воспалительный процесс (в частности, с отеком верхних дыхательных путей) на фоне несостоятельности иммунной системы. В других случаях запускается рост агрессивного злокачественного новообразования.

Доказательная диагностика болезни тяжелых альфа-цепей и дифференциация от клинически сходных заболеваний (лейкозы, лимфомы, аутоиммунная гемолитическая анемия и т.д.) требует сложного лабораторного анализа сыворотки крови, дополнительных лабораторных и инструментальных исследований.

4. Лечение

Этиопатогенетической терапии на сегодняшний день не существует. Применяется паллиативное лечение, сходное с терапевтическими стратегиями при вышеуказанных онкологических и гематологических заболеваниях – комбинированная химиотерапия, иногда радиотерапия селезенки, а также дополнительное лечение антибиотиками (которое, как показано выше, в ряде случаев оказывается эффективным). Обычно удается добиться определенного улучшения и ремиссии, – однако терапевтический эффект носит временный характер, прогноз остается неблагоприятным, и продолжительность жизни с момента выявления и идентификации заболевания лишь в немногих случаях превышает 5 лет.

Болезнь тяжелых цепей и её симптомы

Болезни тяжелых цепей иммуноглобулинов представляют собой группу заболеваний, характеризующихся образованием тяжелых цепей иммуноглобулина, неспособных к присоединению легких цепей соответствующего класса.

Болезнь сопровождается поражением лимфатической системы, увеличением печени, селезенки, лимфатических узлов.

Выделяют следующие типы заболевания:

дельта (самый редкий вид).

Описание болезней тяжелых цепей

Заболевания тяжелых цепей – это группа нарушений, для которых характерен вывод с мочой «тяжелых» иммуноглобулинов с моноклональной природой. Все заболевания из этой группы достаточно редкие, характеризуются наличием опухолей и аномальных увеличений лимфатических тканей. По-иному эту группу болезней называют синдромом Франклина – по имени врача, который первым открыл её.

На сегодняшний день есть информация всего о пятидесяти случаях болезни Франклина по всему миру. Чаще всего заболевание проявляется у молодых мужчин до 40 лет и у детей.

Наиболее распространенной является разновидность тяжелых альфа-цепей, которая была впервые диагностирована в зоне средиземноморского бассейна и из-за этого получила название «средиземноморской лимфомы». Этот недуг характерен для мест, где имеется большое количество кишечных инфекций.

Причины возникновения болезней тяжелых цепей

Из-за начинающихся мутаций клетки плазмы производят вырабатывают аномально много «тяжелых» иммуноглобулинов. Это препятствует их соединению с «легкими» клетками. Иными словами, иммуноглобулины, которые производит организм, являются дефектными.

Чрезмерное большое количество «тяжелых» иммуноглобулинов постепенно начинает атаковать и повреждать другие клетки организма.

Медики, как правило, выделяют несколько путей возникновения синдрома Франклина:

перенесенные заболевания органов дыхания;

инфекционные болезни ЖКТ;

болезни, вызванные паразитическими червями;

Также возникновение данного заболевания объясняется генетическим нарушением в контролировании образования тяжелых цепей. Согласно этой гипотезе клетки продолжают образовывать легкие цепи, но не могут соединять их с тяжелыми.

Симптомы болезни тяжелых цепей у взрослых

Признаки болезней тяжелых цепей во многом похожи на характерные симптомы опухолей лимфатической системы. У больного, как правило, оказываются воспалены лимфоузлы, повреждаются печень, селезенка, страдает костный мозг.

У каждого из типов болезней тяжелых цепей есть свои особенности.

Так, для гамма-типа заболевания характерны:

высокая температура, сохраняющаяся длительное время;

боли в районе живота;

проблемы с глотанием;

инфекционные вирусные заболевания;

заболевания, вызванные бактериальными инфекциями.

Заболевание при этом поражает в основном пожилых мужчин старше 60 лет.

При медицинском осмотре у больных определяется увеличение размеров печени, селезенки, щитовидной железы и лимфатических узлов.

Этот вид заболевания отличается большой скоростью прогрессирования. Заболевшие, как правило, умирают через несколько лет после выявления начальной стадии заболевания.

Самый распространенный, альфа-тип синдрома Франклина характеризуется иными признаками:

поражения на коже;

значительная потеря веса;

поредение волосяного покрова;

рези и боли в животе.

При этом основной контингент с этим типом заболевания – мужчины в возрасте от 40 до 45 лет.

В случае этого типа заболевания печень, селезенка и лимфатические узлы, как правило, не увеличиваются в размерах.

Мю-тип заболевания встречается среди страдающих лимфолейкозом в хронической форме. Лимфатические узлы в этом случае не увеличиваются, но могут наблюдаться повышенная температура и общая интоксикация организма.

Дельта-тип является наиболее редкой и наиболее опасной формой болезни тяжелых цепей. Для нее характерно:

воспаление костного мозга;

сильные боли в суставах;

почечная недостаточность хронического типа.

Как диагностируют болезни тяжелых цепей

Для диагностики болезней тяжелых цепей, прежде всего, необходимо определение симптомов, характерных для данного заболевания.

Также требуется проведение лабораторных анализов, которые смогут подтвердить диагноз и определить конкретный тип заболевания.

Для анализа крови в случае этого недуга характерны признаки анемии и лейкопении.

Важно четкое диагностирование синдрома Франклина и исключение возможности заболеваний со схожими симптомами, например:

Для получения верного диагноза необходимо гематологическое, онкологическое, иммунологическое и инфекционное заключения.

Известно, что болезнь тяжелых гамма-цепей нередко диагностируется у людей, которые перенесли такие аутоиммунные заболевания как:

системная красная волчанка;

аутоимунное поражение соединительных тканей (синдром Шегрена);

аутоимунные нервно-мышечные заболевания;

воспаление щитовидной железы;

Способы лечения болезней тяжелых цепей

Современная медицина пока не выработала эффективных методов лечения данного заболевания.

Как правило, лечение заключается в проведении комбинированной химиотерапии по аналогии с лечением рака крови. Временный эффект дает лучевая терапия селезенки и лимфоузлов.

При болезни тяжелых альфа-цепей хорошие показатели достигаются после применения в течение нескольких месяцев антибактериальной терапии.

Также для лечения этой болезни может назначаться лучевая терапия.

Прогноз при болезнях тяжелых цепей, как правило, неблагоприятный.

Профилактика болезней тяжелых цепей

Самый действенный метод не заболеть синдромом Франклина – поддерживать здоровый образ жизни, регулярно заниматься физкультурой и отказаться от вредных привычек. Иных способов профилактики в медицине пока не известно.

Альфа Болезни что это

Данный вариант болезни тяжелых цепей встречается главным образом у детей и людей обоего пола моложе 30 лет, а после 40 лет наблюдается исключительно редко. Около 85 % случаев болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) зарегистрировано в странах бассейна Средиземного моря (Северная Африка, Ближний и Средний Восток, Южная Европа). Описаны единичные наблюдения в Северной и Южной Америке, Южной Африке, Северной Европе, на Дальнем Востоке.

Поражается система клеток, секретирующих IgA. Известны 2 варианта болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) — абдоминальный и легочный. Последняя форма крайне редка. В литературе представлены описания единичных случаев легочной формы болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а). Она протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией.

Типичная абдоминальная форма характеризуется массивной инфильтрацией соединительной ткани под эпителием собственно слизистой оболочки (lamina propria) и подслизистого слоя проксимальных отделов тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, среди которых много переходных элементов иммунобластной структуры, макрофагов и тучных клеток. Клиническая картина этой формы болезни тяжелых цепей обусловлена синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция): хронической диареей, стеатореей, истощением, отеками, гипокальциемией и гипокалиемией, облысением, аменореей. Эти симптомы сочетаются с эпизодической лихорадкой и приступами болей в животе.

Только в редких случаях и на поздних этапах лимфома метастазирует в органы брюшной полости и почти никогда не выходит за их пределы. Для гемограммы наиболее характерна умеренная анемия, генез которой чаще всего обусловлен дефицитом железа, фолиевой кислоты и витамина В12. Уровни сывороточных альбумина и липидов практически всегда низкие. Увеличение периферических лимфатических узлов, селезенки и печени не характерно для обеих форм этого варианта болезни тяжелых цепей.

Описаны 3 случая болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а), протекавшие с генерализованной лимфаденопатией (все в Японии). У двух из этих больных наблюдалась умеренная спленомегалия и рецидивировали длительно сохраняющиеся эрозии на коже. Последние предшествовали появлению периферической лимфаденопатии. У третьего больного, помимо выраженного увеличения шейных и подмышечных лимфатических узлов, отмечалась клиническая картина серопозитивного ревматоидного артрита.

Местом синтеза делетированных а-цепей в последнем случае были опухолевые клетки лимфатических узлов. Для таких редких наблюдений К. Takahashi и соавт. предложили термин “лимфомоподобная форма болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а)”, отнеся ее к другому (возможно, третьему) клиническому варианту этой нозологической формы.

Иммунохимическая диагностика болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а), как и БТЦ-у, может представлять известные трудности. Примерно в половине случаев на электрофореграммах сыворотки крови не выявляется аномальных белковых изменений, в остальных — лишь гетерогенная широкая полоса в зоне а2—b1-глобулинов может указывать на возможное присутствие в сыворотке патологического белка. Редко делетированные а-цепи имеют более медленную электрофоретическую подвижность (b2—у). Концентрация сывороточного PIg, как правило, низкая. В моче белок БТЦ-а обнаруживается редко и в небольших количествах (по аналогии с БТЦ-у).

Для диагностики болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) используются антисыворотки, содержащие антитела не только к а-цепи, но и к детерминанте Fab-фрагмента IgA. При помощи таких антисывороток методом иммуноэлектрофореза выявляются и нормальный IgA, и свободные Н-цепи, причем нормальный IgA образует характерную «шпору» с линией преципитации Н-цепей, что указывает на их антигенную дефектность. Эти антисыворотки могут быть использованы для выявления а-цепей методом радиальной иммунодиффузии, поскольку позволяют обнаружить характерные двойные кольца, из которых наружное составляет парапротеин, а внутреннее—нормальный IgA. В неясных случаях можно пользоваться методом иммуноселекции, подвергая сыворотку электрофоретическому разделению в агаре, содержащем антисыворотки к к- и Х-цепям. Не связавшиеся с этими антителами свободные а-цепи выявляются затем соответствующей антисывороткой, внесенной в траншею.

Все исследованные до настоящего времени белки болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) принадлежат к первому подклассу, что является неожиданным и необъяснимым фактом, так как 10 % нормального сывороточного иммуноглобулина А и 30—40 % нормального секреторного иммуноглобулина А относятся ко второму подклассу. Некоторые белки болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) содержат J-цепь и связываются с секреторным компонентом, но природа этого явления (связывания) неизвестна.

Белок ВJ при болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) никогда не регистрируется. Фрагменты а-цепей определяются не только в крови и моче, но и в содержимом двенадцатиперстной и тонкой кишки, а также в слюне больных. На основании серийных биопсий слизистой оболочки тонкой кишки и электронно-микроскопического изучения субстрата инфильтрации М. Seligmann и J. P. Clauvel пришли к выводу, что болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) протекает двухфазно. По их мнению, в первой фазе характер инфильтрации реактивный, зрелоклеточный лимфоцитарно-плазмоцитарный (но моноклональный, судя по характеру секреции белка болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а). Во II фазе проявляются черты атипизма клеток, признаки агрессивного роста.

В 90-х годах были получены данные о том, что уже в первой фазе патологического процесса выявляется реаранжировка генов Ig, ответственных за синтез Н- и L-цепей, свидетельствующая в пользу изначально опухолевой природы клеточной пролиферации при болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а). Существуют доказательства происхождения клеток II фазы из того же клона, который пролиферирует в I фазе. Те же авторы наблюдали больных, у которых длительная антибактериальная терапия приводила к полной клинико-морфологической и иммунологической ремиссии на длительный срок (до 6 лет). Абдоминальная форма чаще всего регистрируется в странах, население которых страдает от постоянных кишечных инфекций, глистных инвазий и несбалансированного питания.

В связи с этим высказывается предположение о патогенетической роли длительного антигенного раздражения в развитии первичной зрелоклеточной лимфоцитарно-плазмоцитарной пролиферации клеток кишечника, секретирующих IgA, с последующей трансформацией в лимфому высокой степени злокачественности под влиянием неизвестного онкогенного фактора. Однако конкретный специфический патоген, возможно являющийся причиной возникновения болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а), не установлен: бактериологические, вирусологические и паразитологические исследования не дали положительных результатов.

Видимо, болезнь тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) является только одним из вариантов средиземноморской лимфомы кишечника (MALT-lymphoma), так как не во всех случаях проводились исследования, способные выявить характерную IgA-аномалию.

Доказать антительную активность фрагментов а-цепей против предполагаемых бактериальных антигенов при этой форме невозможно из-за отсутствия Fab-участка молекулы иммуноглобулина, поэтому версия о существовании двух фаз в течении болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) пока имеет характер интригующей гипотезы.

В связи с моноклональным типом пролиферации обсуждается возможность первичного иммунодефицита как основы заболевания, на фоне которого моноклональные реактивные пролиферации хорошо известны, однако у обследованных больных и членов их семей доказать это предположение пока также не удалось. По нашему мнению, инфицирование желудочно-кишечного тракта и диспепсические расстройства при болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) могут быть не причиной, a следствием моноклональной пролиферации продуцентов IgA с аномалией синтеза и секреции иммуноглобулинов и вторичным местным иммунодефицитом. Успех антибактериальной терапии в первой, относительно доброкачественной стадии не противоречит допущению о первично опухолевом характере болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а).

Течение заболевания вариабельное, но, как правило, при отсутствии лечения болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) быстро прогрессирует. Описан единичный случай спонтанной клинической и иммунологической ремиссии при абдоминальной форме болезни после отъезда больного из Ливии в Италию.

Современные терапевтические подходы основаны на проведении длительной (не менее 6 мес) антибактериальной терапии метронидазолом, ампициллином и препаратами тетрациклинового ряда в случае, если гистологические и макроскопические данные, полученные при энтеро- или лапароскопии, соответствуют «реактивной» (первой) фазе болезни. Поддерживающее антибактериальное лечение не проводят. В фазе опухолевого роста временный эффект может быть достигнут при лечении хлорбутином (лейкеран), циклофосфаном или мелфаланом (алкеран) в сочетании с кортикостероидными гормонами или облучением области живота в дозе 30 Гр (в течение 4 нед с экранированием зоны печени и почек). Протокол CHOP может быть альтернативной программой выбора. Терминальные стадии болезни тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) протекают как иммунобластная лимфома. В таких случаях лечение по полихимиотерапевтическим программам, включающим мустарген, доксорубицин, производные нитрозомочевины и винкаалкалоиды, практически неэффективно.

ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ БОЛЕЗНИ

ТЯЖЁЛЫХ ЦЕПЕЙ БОЛЕЗНИ — группа B-лимфопролиферативных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза иммуноглобулинов и появлением в крови и моче атипичного белка, представленного фрагментами тяжелых ценен иммуноглобулинов.

По клинической и морфологической характеристике болезни тяжелых цепей (БТЦ) близки к лимфосаркоме (см.) или хроническому лимфолейкозу (см. Лейкозы). Их отличительной чертой является наличие в сыворотке крови и (или) в моче парапротеина — аномального белка, представленного димерами делегированных тяжелых цепей иммуноглобулинов одного из классов — γ, α или μ (см. Иммуноглобулины). В соответствии с этим различают БТЦ-γ, БТЦ-α и БТЦ-μ.

БТЦ-γ (болезнь Франклина) впервые описана в 1964 г. Франклином (Е. С. Franklin) с соавт. В настоящее время в мировой литературе имеются сообщения лишь о нескольких десятках таких больных. Заболевание встречается преимущественно у мужчин. Наиболее характерный симптом — локальная или генерализованная, иногда перемежающаяся лимфаденопатия; при этом в процесс часто вовлекается кольцо Вальдейера (см. Миндалины), в связи с чем развивается отек и гиперемия мягкого неба и язычка. Иногда отмечается лихорадка, а также сплено- и гепатомегалия (см. Гепатолиенальный синдром). Редкими для БТЦ-γ проявлениями бывают синдром Шегрена (см. Шегрена синдром), ревматоидный артрит (см.), легочный фиброз (см. Пневмосклероз), миастения (см.), тиреоидит (см.) и опухоль щитовидной железы (см.).

При лаб. исследовании крови, как правило, выявляют анемию, лейкопению с относительным лим-фоцитозом, наличие атипичных лимфоцитов или плазматических клеток, часто эозинофилию (см.), тромбоцитопению (см.) и ускоренную РОЭ, нередко гиперурикемию (см. Мочевая кислота).

Концентрация общего белка в сыворотке крови в норме или понижена (см. Протеинемия); при электрофорезе обнаруживают, как правило, гипоальбуминемию и М-градиент в зоне бета-глобулинов или гамма-глобулинов (см. рис. 7 к ст. Миеломная болезнь). М-градиент при малой концентрации парапротеина может не выявляться. В таких случаях основное диагностическое значение приобретает исследование мочи. Для БТЦ-γ характерна постоянная и обычно значительная протеинурия (см.); в этом случае при электрофорезе весь белок мочи (уропарапротеин) мигрирует в зоне у или Р соответственно сывороточному парапротеину. При иммуноэлектрофорезе (см.) парапротеин, как сывороточный, так и находящийся в моче, не реагирует с антисыворотками против легких цепей χ и λ, он дает преципитацию с антисывороткой против тяжелых цепей у, но не против Fab-фрагментов, что указывает, с одной стороны, на отсутствие в молекуле парапротеина легких цепей и, с другой стороны,— на дефектность тяжелых. Структурный анализ парапротеина при БТЦ-γ показал, что он представляет собой димер двух тяжелых цепей с частичной делецией Fd-фрагментов и (или) шарнирной области, что, по-видимому, является следствием генной мутации и нарушенного в связи с этим синтеза молекулы иммуноглобулина; мол. вес (масса) мономера 25000—58000 (коэффициент седиментации 2,8—4,0 S).

В лимф, узлах отмечается диффузная или очаговая инфильтрация ткани лимфоидными и плазматическими клетками с примесью эозинофилов. При вовлечении в процесс костного мозга в нем наблюдается аналогичная картина.

БТЦ-α описана в 1969 г. Зелигманном (М. Seligmann) с сотр. Заболевание распространено среди жителей Северной Африки и Среднего Востока; в наст, время встречается и в других географических зонах; болеют лица обоего пола, преимущественно в юношеском возрасте. Ступ (J. W. Stoop) с сотр. в 1971 г. описал двух детей с этой формой БТЦ, у к-рых были поражены легкие. БТЦ-α наблюдается, по-видимому, чаще, чем БТЦ-γ. К наст, времени известно ок. 150 наблюдений. Клин, проявления (изнурительная диарея, стеаторея, прогрессирующее истощение), такие же как при синдроме нарушенного кишечного всасывания (см. Мальабсорбции синдром). БТЦ-α в отличие от БТЦ-γ протекает, как правило, без генерализации. Нарушение всасывания в тонкой кишке приводит к гипокальциемии, гипофосфатемии, гиполипидемии, гипогликемии, гипоальбуминемии, повышению содержания щелочной фосфатазы, а также к гипокальциурии. При биопсии слизистой оболочки проксимального отдела тонкой кишки выявляется диффузная инфильтрация собственной пластинки лимфатическими, плазматическими и ретикулярными клетками. Аналогичная гистол. картина отмечается в увеличенных мезентериальных лимф, узлах.

Гемограмма (см.), за исключением умеренной анемии, обычно в пределах нормы. Концентрация общего белка в сыворотке крови понижена или в норме. Классический М-градиент (в виде узкой полосы) на электрофореграмме обычно отсутствует, однако часто наблюдается широкая полоса (пятно), простирающаяся от альфа-2- до гамма-глобулинов и включающая в себя эти фракции. С помощью иммуноэлектрофореза с моноспецифическими антисыворотками обнаруживают дугу преципитации парапротеина с антисывороткой против тяжелых альфа-цепей, но не выявляют дуги преципитации против тяжелых цепей иммуноглобулинов других классов и против легких цепей. Более подробная характеристика этого парапротеина затруднена из-за его склонности к полимеризации. Структурный анализ парапротеина при БТЦ-α показал, что он представляет собой димер тяжелых альфа-цепей, характеризующихся большой вариабельностью мол. веса (от 34 000 до 56 000), склонностью к полимеризации, наличием полного Fc-фрагмента и гетерогенностью в последовательности аминокислотных остатков в полипептидной цепи; вопрос о сохранности Fd-фрагмента остается открытым. Выявляемый в моче, слюне и в содержимом тонкой кишки парапротеин обладает теми же свойствами, что и сывороточный.

БТЦ-μ впервые описана в 1970 г. Фортом (F. A. Forte) с сотр.; в дальнейшем появились сообщения еще о нескольких больных (всего ок. 20 наблюдений). Клин, картина и течение этой формы БТЦ близки к хроническому лимфолейкозу (см. Лейкозы), однако увеличение лимф, узлов, селезенки и печени при БТЦ-μ незначительно, а у нек-рых больных отсутствует. У ряда лиц выявляется системный амилоидоз (см.), патол. переломы костей (см. Переломы, патологические). В костном мозге, а также в лимф, узлах определяется гиперплазия малых (зрелых) лимфоцитов и вакуолизированных плазматических клеток. Картина крови, как правило, типична для хронического сублейкемического лимфолейкоза; у отдельных больных количество лейкоцитов может быть в норме или понижено, а лейкоцитарная формула не изменена. Концентрация общего белка в сыворотке крови обычно в норме или понижена. При электрофорезе выявляют гипоальбуминемию, гипогаммаглобулинемию, а в нек-рых случаях — появление аномальных полос парапротеина в различных позициях. На электрофореграммах обнаруживают быстро мигрирующий компонент, реагирующий с антисывороткой против тяжелых μ-цепей. Помимо тяжелых jLi-цепей, в сыворотке крови иногда выявляют и свободные легкие цепи иммуноглобулинов. В моче, как правило, определяется высокая или умеренно повышенная концентрация белка, к-рый представлен свободными легкими цепями иммуноглобулина одного типа, в связи с чем проба на белок Бенс-Джонса в моче, как правило, бывает положительной (см. Бенс-Джонса белок). О структуре аномального белка при БТЦ-μ детальные сведения отсутствуют. Известно, что он представлен димером тяжелых μ-цепей с мол. весом 50 000—55 000 и обладает склонностью к полимеризации. Полагают, что в полипептидных цепях данного аномального белка имеется частичная делеция Fc-, а возможно и Fd-фрагментов. В отличие от БТЦ-γ и БТЦ-α при БТЦ-μ, вероятно, имеет место не только дефект синтеза, но и дефект сборки молекулы IgM.

Для всех форм БТЦ характерны признаки иммунодефицитных состояний (см. Иммунологическая недостаточность), к-рые отмечаются при повторных инф. осложнениях; нарядУ с опухолевой прогрессией (см. Прогрессия опухоли) инф. осложнения являются основными причинами смерти. При БТЦ-α смерть часто наступает в связи с истощением и нарушением водно-солевого обмена.

Диагноз БТЦ на основании клин, картины и данных лаб. исследований затруднен; окончательно его устанавливают с помощью иммуно-химических методов, выявляющих в сыворотке крови и (или) в моче парапротеины, представленные изолированными тяжелыми γ-, α- или μ-цепями иммуноглобулинов.

Лечение всех форм БТЦ заключается в назначении цитостатических средств, кортикостероидных гормонов, переливаний эритроцитной массы (подробнее см. Лимфосаркома), при БТЦ-α, помимо химиотерапии и кортикостероидных гормонов, ведущую роль играет коррекция синдрома нарушенного кишечного всасывания (см. Малъабсорбции синдром) и парентеральное питание (см.). При всех формах БТЦ определенное значение имеет применение иммунокорригирующих средств, напр, нативной плазмы, левамизола (декариса) для профилактики и антибиотиков для лечения инф. осложнений.

Библиогр.: Андреева H. Е. и др., Болезнь тяжелых цепей ju, Тер. арх., т. 48, № 8, с. 10, 1976; Лориe Н. Ю, и Екисенина Н. И. Болезнь тяжелых a-цепей, Клин, мед., т. 59, № 4, с. 32, 1981; Франджоне Б. Варианты тяжелой цепи, белки, синтезируемые при «болезни тяжелых цепей», в кн.: Иммуноглобулины, под ред. Г. Литмена и Р. Гуда, пер. с англ., с. 343, М., 1981; Яворковский Л. И. Парапротеинемия и ее клиническое значение, с. 120, Рига, 1981; Chernokhvosto-V a E. V. a. German G. P. Immunochemical study in two cases of alpha chain disease, Folia haemat. (Lpz.), v. 107, p. 757, 1980; Forte F. A. a. o. Heavy chain disease of the (gamma M) type, Blood, v. 34, p. 137, 1970; Frangi one B. a. Franklin E. G. Heavy chain diseases, clinical features and molecular significance of the disordered immunoglobulin structure, Sem.; Haematol., v. 10, p. 53, 1973, bibliogr.; F r a n k 1 i n E. C. a. o. Heavy chain disease, A new disorder of serum gamma-globulins, Amer. J. Med., v. 37, p. 332, 1964; Stoop J. W. a. o. Alpha-chain disease with involvement of the respiratory tract in a Dutch child, Clin. exp. Immunol., v. 9, p. 625, 1971.

Болезни тяжелых цепей

Болезни тяжелых цепей (БТЦ) – редко встречающиеся опухолевые заболевания лимфопролиферативной природы, при которых происходит синтез дефектных иммуноглобулинов (с отсутствующими фрагментами легких цепей). Выделяют несколько вариантов болезни – БТЦ-α, БТЦ-γ, БТЦ-µ и БТЦ- δ. Клинические проявления обусловлены поражением лимфатической системы и кроветворных органов (увеличение печени, селезенки, лимфоузлов, диарея, отеки, истощение и т. д.). Диагностика основана на проведении сложных иммунопатохимических исследований. Лечение направлено на подавление опухолевого процесса с помощью полихимиотерапии (цитостатики, кортикостероиды по схеме).

Общие сведения

Болезни тяжелых цепей – злокачественные новообразования (парапротеинемические гемобластозы), характеризующиеся гиперсекрецией фрагментов тяжелых цепей и полным отсутствием легких цепей иммуноглобулинов различных классов, что приводит к поражению лимфатической и кроветворной систем. Выделяют болезни γ (гамма), α (альфа), µ (мю) и исключительно редко – δ (дельта) тяжелых цепей.

Клиническая картина заболеваний этой группы сходна с лимфомами. Встречаются болезни тяжелых цепей преимущественно у взрослых в возрасте 20-40 лет, чаще у жителей стран Средиземноморья. Всего в мире зафиксировано несколько сотен случаев заболевания этим вариантом парапротеинемического гемобластоза, причем 85% из них составляют больные БТЦ-α. Впервые болезнь тяжелых цепей с секрецией фрагментов тяжелой цепи γ (гамма) описал Franklin в 1963 году.

Причины болезней тяжелых цепей

К факторам риска развития болезней можно отнести различные инфекционные заболевания дыхательных путей, кишечные инфекции, гельминтозы, аутоиммунную патологию (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия и др.). Вследствие наступающих соматических мутаций плазматические клетки утрачивают часть структурных генов, отвечающих за продукцию легких цепей иммуноглобулинов, и начинают гиперсекрецию аберрантных тяжелых цепей. При этом патологически измененные тяжелые цепи (в центральной их части имеется делеция СН1 участка) не могут связываться с легкими цепями, и синтезируемые иммуноглобулины становятся неполноценными, дефектными. Избыточное количество тяжелых цепей приводит к их накоплению в таких структурных клеточных элементах, как эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи, их повреждению и в конечном итоге, к гибели клетки.

Симптомы болезней тяжелых цепей

Клиническая симптоматика болезней тяжелых цепей сходна с характерными проявлениями лимфатических опухолей (поражение лимфатических узлов, печени и селезенки, костного мозга), имея свои особенности в зависимости от конкретного варианта болезни.

Болезнь тяжелых γ-цепей (Франклина) чаще встречается у мужчин в возрасте 50-60 лет, проявляясь лихорадкой (температура тела поднимается до 38-39 градусов и сохраняется на этом уровне длительно), общей слабостью, болью в животе, затруднением при глотании, выраженным снижением массы тела (истощением), частыми вирусными и бактериальными инфекциями. При физикальном осмотре отмечается увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, щитовидной железы. БТЦ-γ быстро прогрессирует, и большинство больных погибает через 5-6 лет после начала заболевания от инфекционных осложнений (острой пневмонии, сепсиса).

Болезнь альфа-цепей (БТЦ-α) является наиболее часто встречающимся вариантом патологии тяжелых цепей, поражая в основном взрослых в возрасте 20-40 лет, проживающих в странах Средиземноморья и страдающих различными заболеваниями кишечника. Абдоминальная форма БТЦ-α проявляется синдромом мальабсорбции: нарушением всасывания пищи с развитием тяжелой длительной диареи, отеков, поражением кожных покровов, выпадением волос, истощением. Больных часто беспокоят боли в животе, общая слабость, может быть преходящая лихорадка. Как правило, периферические лимфатические узлы не увеличены, печень и селезенка обычных размеров. Очень редко встречается бронхопульмональная форма болезни тяжелых альфа-цепей, проявляющаяся поражением легких и увеличением лимфоузлов средостения.

Болезнь µ(мю) тяжелых цепей – редкое заболевание, наблюдаемое у некоторых больных хроническим лимфолейкозом. При этом симптоматика неспецифична: лимфоузлы не увеличены, может отмечаться гепатомегалия, периодическая лихорадка, признаки общей интоксикации.

Болезнь дельта-цепей встречается исключительно редко (описаны единичные случаи заболевания), проявляется поражением костного мозга с клинической картиной, наблюдаемой при миеломной болезни (боли в костях, патологические переломы, кровотечения, тромбозы, анемический синдром), развитием хронической почечной недостаточности.

Диагностика болезней тяжелых цепей

Диагностика болезней тяжелых цепей основана на выявлении клинических признаков лимфопролиферативного заболевания (увеличение регионарных лимфатических узлов, печени и селезенки, интоксикационный синдром) и проведении лабораторных и инструментальных исследований, позволяющих подтвердить диагноз конкретного варианта БТЦ и исключить другие заболевания лимфатической системы и кроветворных органов.

В клиническом анализе крови выявляется анемия, нередко – лейкопения за счет снижения количества гранулоцитов, появление атипичных лимфоидных и плазматических клеток, тромбоцитопения. СОЭ обычно повышена. При исследовании костного мозга отмечается увеличение содержания плазмоцитов (или лимфоцитов).

Окончательный диагноз устанавливается после проведения иммунохимического анализа сывороточных белков и выявления структурно неполноценных H-цепей, не связанных с легкими цепями. При этом обнаруживаются моноклональные иммуноглобулины, в которых имеется только фрагмент тяжелой цепи. Количество нормальных иммуноглобулинов различных классов снижено. В зависимости от конкретного варианта болезни тяжелых цепей при проведении высокоточного анализа – иммунофиксации парапротеина могут выявляться альфа, гамма или мю-цепи. При БТЦ-α фрагменты альфа-цепей можно обнаружить не только в крови и моче пациентов, но и в слизистой оболочке тонкого кишечника, а также в слюне больных. В ряде случаев проведение иммуноцитохимической диагностики не позволяет установить правильный диагноз в связи с отсутствием в сыворотке крови на момент обследования патологических белков.

Дифференциальная диагностика болезней тяжелых цепей проводится с лимфобластными лимфомами, острыми и хроническими лейкозами, аутоиммунной гемолитической анемией, иммунодефицитными расстройствами различной этиологии, аутоиммунными заболеваниями, злокачественными новообразованиями. В процессе диагностики проводятся консультации гематолога, онколога, аллерголога-иммунолога, инфекциониста и других специалистов, выполняется эндоскопическое исследование желудка и 12-перстной кишки, толстого кишечника, дыхательных путей, при необходимости – компьютерная томография органов грудной клетки, кишечника, малого таза, УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы, а также другие исследования.

Лечение болезней тяжелых цепей

В настоящее время отсутствуют эффективные средства лечения болезней тяжелых цепей. По показаниям может проводиться комбинированная химиотерапия, используемая при хроническом лимфолейкозе и злокачественных неходжкинских лимфомах (введение циклофосфамида, доксорубицина, преднизона и других препаратов в соответствие с выбранным вариантом протокола лечения). Иногда хороший, но кратковременный положительный лечебный эффект зафиксирован при местном облучении селезенки и лимфатических узлов.

При болезни альфа-тяжелых цепей в ряде случаев удается достичь хороших результатов при использовании в период обострения длительной антибактериальной терапии с применением препаратов пенициллинового и тетрациклинового ряда, а также метронидазола в течение 6-9 месяцев. При этой же форме заболевания иногда назначается лучевая терапия в сочетании с приемом глюкокортикостероидных гормонов.

Прогноз при болезнях тяжелых цепей в основном неблагоприятный, лечебные мероприятия могут обеспечить достижение временной ремиссии в течение 0,5-1 года.